En febrero de 1895, Londres se despertó con un fuerte estruendo. Una gran columna de humo mostró que una bomba había estallado en las Casas del Parlamento. Las fuerzas de seguridad se activaron de inmediato y arrestaron a un joven trabajador sospechoso cerca del área. Mycroft Holmes, al servicio de la corona, fue el encargado de investigar la relación del joven obrero con los grupos anarquistas. Él piensa que será una tarea fácil que puede hacer desde la comodidad de su sillón en el Club Diógenes, hasta que se entera de noticias inquietantes; su hermano menor Sherlock Holmes, detective consultor, ha sido contratado por los padres del chico para demostrar la inocencia de su hijo, a quien cree ser el chivo expiatorio de una oscura conspiración. Por primera vez, las mentes más brillantes de Londres se enfrentan. ¿El joven trabajador estuvo involucrado en este terrible ataque o es solo un chivo expiatorio de una oscura conspiración?

Una partida de Holmes: Sherlock & Mycroft dura siete turnos (días de investigación). Al comienzo de cada día, personajes famosos extraídos de los libros de Arthur Conan Doyle aparecen en Londres.Cada jugador tiene tres fichas de acción que se mueven de un personaje a otro para usar sus habilidades especiales, sabiendo que un jugador nunca puede tener dos fichas en el mismo personaje. Por lo tanto, un personaje debe liberarse antes de volver a utilizarlo. Las habilidades de cada personaje les permiten obtener Tarjetas de Evidencia o ganar Fichas de Investigación de múltiples maneras. El juego tiene un gran valor de repetición porque no se sabe si un personaje con una habilidad específica aparecerá en el tablero en el Día 1 o en el Día 7 final. ¡Cada juego es diferente!