Messina 1347 transcurre durante el inicio de la epidemia de peste (también conocida como “muerte negra”) y la propagación de su infección por la ciudad. Durante este periodo, los barcos mercantes que llevaban productos de lujo a Europa trajeron a estos países una epidemia sin precedentes, y una de las primeras ciudades afectadas fue Messina, Italia.

En el juego, los jugadores asumen el papel de importantes familias de Mesina que abandonan la ciudad y se trasladan al campo por miedo a ser infectados por la peste. Mientras lo hacen, se centran en salvar a otros habitantes y ayudar a combatir la infección de la peste en la ciudad.

También deben esforzarse por prosperar en su residencia del campo, donde alojan temporalmente a los residentes rescatados. Todos ellos esperan allí a que la epidemia remita, y luego regresan a Mesina para hacerse cargo y dominar determinados distritos de la ciudad.